Năm 1565, Văn Định Vương hậu qua đời sau 20 năm cầm quyền, Minh Tông quyết định tự mình cai trị đất nước. Ông đã cho xử tử ngưới cậu của mình là Doãn Nguyên Hành, cùng với bà vợ thứ hai của Doãn là Trịnh Lan Trinh, người mà đã dựa vào thế lực của chồng để lộng hành.

Không những thế, sau khi thu hồi quyền lực về tay mình, Minh Tông đã cố gắng để cải cách lại bộ máy triều đình. Bãi bỏ Tăng khoa do Văn Định Vương hậu thiết lập, chiêu hiền đãi sĩ và tiếp tục trọng dụng Nho giáo làm chính thống của chế độ. Bên cạnh đó, ông dần xuống tay với nhiều người ngoại thích của Văn Định Vương hậu, mau chóng thiết lập cục diện lũng đoạn hơn 20 năm do sự chuyên quyền của Văn Định Vương hậu.

Năm 1567, ngày 28 tháng 6, Minh Tông thăng hà ở Dưỡng Tâm đường trong Cảnh Phúc Cung, hưởng thọ 34 tuổi. Ông qua đời mà không có người con nào kế vị, vì con trai duy nhất là Thuận Hoài Thế tử đã qua đời sớm. Do đó, cháu của ông là Lý Công (李蚣), con trai của Đức Hưng quân (德興君), được quần thần tôn làm người kế vị, sử gọi là Triều Tiên Tuyên Tổ.